Die vierte Staffel schließt unmittelbar ans Ende der dritten an. Nachdem Charlie seine finale Warnung vor seinem Tod an Desmond überbracht hat, macht sich Zweifel unter den Überlebenden breit. Daraufhin teilt sich die Gruppe: Der Teil der Überlebenden, der auf Rettung hofft, bleibt unter Jacks Führung zurück, während Locke die Gruppe anführt, die den Frachterleuten skeptisch gegenübersteht. Dieser Gruppe schließen sich u. a. Sawyer, Hurley, Claire & Ben an. In derselben Nacht muss ein weiterer Hubschrauber des Frachters auf der Insel notlanden. An Bord befinden sich vier Passagiere: Frank Lapidus, der Pilot, der ursprünglich auch Flug 815 fliegen sollte, der Geisterjäger Miles, sowie die Anthropologin Charlotte und der Physiker Daniel. Charlotte gerät dabei in die Hände von Lockes Truppe, der sich vorübergehend in der ehemaligen Stadt der Anderen einquartiert.

Schnell stellt sich heraus, dass die Rettung der Überlebenden nicht das primäre Ziel des Kahana-Frachters ist. Sie sind auf der Suche nach Benjamin Linus und wollen Forschungen an der Insel anstellen. Nachdem Sayid Charlotte bei Locke gegen Miles ausgetauscht hat, fliegt er zusammen mit Desmond zum Frachter. Unterwegs geraten sie in eine Art Sturm, bei welchem Desmonds Bewusstsein anfängt, unkontrolliert zwischen den Jahren 1996 und 2004 hin- und herzuspringen. Mit Hilfe von Daniel kann Desmond die Zeitsprünge beenden und kann seine große Liebe Penny vom Frachter aus anrufen. Daniel fühlt sich durch diese Ereignisse in seiner Theorie bestätigt, dass die Insel eine Art Zeitanomalie besitzt. Auf dem Frachter erläutert der Kapitän Desmond und Sayid, dass er von Charles Widmore, Pennys Vater, beauftragt wurde, nach der Insel und speziell Benjamin Linus zu suchen. Ben und Widmore beschuldigen sich gegenseitig, den Flugzeugabsturz der Oceanic 815, weit entfernt von der eigentlichen Absturzstelle, originalgetreu für die Öffentlichkeit gefälscht zu haben, um den echten Absturz zu vertuschen.

Ben selber erzählt Locke aber, dass Widmore für diese Fälschung und das gefälschte Flugzeug verantwortlich ist. Er verrät außerdem, dass er einen Spion an Bord hat. Es ist, wie Sayid und Desmond feststellen, Michael, der die Insel einst mit seinem Sohn Walt verlassen hat. Walt befindet sich wieder in New York, hat sich aber bereits von seinem Vater abgewendet, nachdem er erfahren hat, dass er für dessen Rettung kaltblütige Morde begangen hat. Nach mehreren vergeblichen Selbstmordversuchen trifft er auf Tom, der von Ben geschickt wurde, um Michael als Spion auf dem Frachter anzuwerben. Unter dem falschen Namen Kevin Johnson soll er die Crew auskundschaften und das Schiff sabotieren, um somit die anderen Überlebenden zu retten. Michael findet dadurch auch heraus, dass sich an Bord eine Söldnertruppe unter der Führung des brutalen Martin Keamy befindet.

Die Söldnertruppe begibt sich kurze Zeit später zur Insel, um Ben gefangen zu nehmen und um, laut Ben, danach alle anderen Überlebenden zu töten. Unterwegs tötet die Truppe Rousseau und Karl, den Freund von Rousseaus Tochter Alex, die sofort in Gefangenschaft gerät. Bei dem Angriff der Söldner auf die Siedlung von Lockes Team werden viele der Überlebenden getötet. Keamy will, dass Ben sich ergibt und droht damit, Rousseaus Tochter zu töten, die von Ben als seine eigene Tochter aufgezogen wurde. Ben wiegt sich aber in Sicherheit und muss schlussendlich mit ansehen, wie Alex vor seinen Augen exekutiert wird. In wütender Verzweiflung ruft Ben das Rauchmonster herbei, das die Truppe vorerst zurückschlagen kann. Während Sawyer, Miles, sowie Claire mitsamt Baby Aaron darauf wieder zum Strand zurückwollen, machen sich Ben, Locke und Hurley auf in den Dschungel auf die Suche nach Jacobs Hütte, um Jacob nach Rat angesichts der Bedrohung zu fragen. Unterwegs verliert Sawyer Claire, die eines Nachts sieht, wie ihr Vater, Christian Shephard, mitsamt Aaron friedlich am Lagerfeuer sitzt. Als Locke die Hütte findet, findet er darin Christian Shephard, Jacks und Claires Vater, vor, der sagt, er spreche im Auftrag Jacobs. Auch Claire sitzt, anscheinend ruhig, in der Hütte. Christian rät Locke, die Insel zu verlagern. Im Zuge dessen machen sich Ben, Hurley und Locke auf zur Dharma-Station Orchidee, mit deren Hilfe sie dies erreichen wollen.

Wieder auf dem Frachter tötet Keamy wild im Zorn den Kapitän und wendet das „zweite Protokoll“ an, mit dem Ziel Ben um jeden Preis zu fangen und alle Zeugen zu beseitigen. Er zwingt Frank, die Söldner wieder zur Insel zu fliegen, platziert vorher aber Sprengstoff auf dem Frachter, welcher mit einem Pulsmesser mit Keamy verbunden ist. Dies würde die automatische Sprengung des Frachters bedeuten, falls Keamy stirbt. Sayid gelingt es, ein Beiboot zu stehlen und zum Strand zurückzukehren. Dort beginnen Daniel und Juliet damit, die Gestrandeten stückweise auf den Frachter zu transportieren. Sun, Jin und Aaron sind die ersten. Jack und Sawyer hingegen machen sich wieder auf in den Dschungel, um Hurley zurückzuholen, der sich noch bei Locke und Ben befindet. Sayid und Kate folgen ihnen, werden aber kurzzeitig von den Anderen, unter der Führung Richards, gefangen genommen.

Die Gruppe um Ben, Locke und Hurley erreicht die Dharma-Station Orchidee, die aber bereits von Keamy und seinen Leuten bewacht wird. Ben beauftragt Locke damit, die Orchidee-Station zu benutzen, bevor er sich Keamy ergibt und von diesem zum Hubschrauber gebracht wird. Richard und den Anderen gelingt es daraufhin, mit Hilfe von Kate und Sayid, Ben zu befreien und anscheinend alle Söldner zu töten. Kate und Sayid werden daraufhin freigelassen.

Jack und Sawyer kommen schließlich ebenfalls bei der Orchidee-Station an, wo sie auf Hurley und Locke treffen. Locke bittet Jack angesichts der Besonderheit der Insel, im Falle einer erfolgreichen Rettung in der Öffentlichkeit über die Geschehnisse und die restlichen Überlebenden zu schweigen. Jack lässt sich darauf zunächst nicht ein. Kurz darauf stößt Ben wieder dazu, der mit Locke zusammen in die Tiefen der Orchidee-Station fährt. Dort erfährt Locke, dass es sich dabei um eine Einrichtung handelt, die mit den Möglichkeiten von Zeit- und Raum-Teleportation auf der Insel experimentiert hat. Sie werden dabei von Keamy überrascht, der doch noch lebt, kurz darauf aber in einem Anfall von Rache von Ben getötet wird, wohlwissend, dass dadurch der Frachter explodiert.

Gleichzeitig fliegen Jack, Kate, Hurley, Sawyer und Sayid zusammen mit Frank Richtung Frachter, wobei sie mit Treibstoffmangel zu kämpfen haben. Sawyer springt daraufhin auf halbem Wege aus dem Hubschrauber und schwimmt zurück Richtung Insel.

Im parallel laufenden Handlungsstrang auf dem Frachter wurde der von Keamy platzierte Sprengstoff von Desmond, Michael und Jin entdeckt. Diese versuchen nun verzweifelt, den Sprengstoff zu entschärfen. Mithilfe von flüssigem Stickstoff kann Michael die Zündbatterie vorübergehend kühlen. Inzwischen erreicht der Hubschrauber den Frachter. Die Bombe wird aktiviert und der Hubschrauber kann das Schiff gerade noch wieder verlassen, bevor es zu der Detonation kommt. An Bord befinden sich Jack, Kate, Aaron, Sun, Desmond, Hurley, Sayid und Frank. Sowohl Jin, Suns Ehemann, als auch Michael schaffen es scheinbar nicht mehr vom Frachter runter. Der Hubschrauber nimmt wieder Kurs in Richtung Insel.

In der Orchidee-Station trifft Ben mittlerweile einige Vorkehrungen und empfiehlt Locke die Station zu verlassen. Da wo Ben hingehe, um die Insel zu bewegen, gäbe es kein Zurück mehr. Stattdessen soll Locke zu den Anderen gehen und deren neuer Anführer werden. Ben kriecht schließlich in eine Höhle, in der sich ein großes, altes, vereistes Holzrad befindet. Mit viel Mühe kann Ben dieses drehen und somit in Kraft setzen. Darauf beginnt auf der ganzen Insel ein seltsames Vibrieren und ein grell-weißes Licht leuchtet auf, wie schon am Ende der zweiten Staffel.

Vom Hubschrauber aus, der sich noch immer auf dem Weg zur Insel befindet, können die Insassen erkennen, wie die Insel in diesem grellen Licht augenblicklich verschwindet. Unfähig irgendwo zu landen geht dem Hubschrauber kurz darauf erneut der Treibstoff aus und es muss im Ozean notgelandet werden. Die Abgestürzten schaffen es, sich auf ein Rettungsfloß zu begeben und treiben nun im offenen Meer. Einige Zeit später, in der Nacht, werden sie von einem Schiff aufgelesen. Es stellt sich heraus, dass es sich um das Boot von Penny Widmore handelt, die Desmond über dessen Telefonanruf geortet hat. Diese ist ebenfalls an Bord und überglücklich wieder mit Desmond vereint zu sein. Jack beschließt, wie von Locke gewollt, zum Wohle aller Beteiligten und der Leute, die auf der Insel zurückgelassen wurden, über die Geschehnisse nach dem Absturz zu lügen. Die anderen Überlebenden stimmen missmutig zu, um Schlimmeres zu verhindern. Penny hilft ihnen dabei und liefert Jack, Kate, Sayid, Hurley, Aaron und Sun eine Woche später vor der indonesischen Küste ab. Die sechs Überlebenden spielen nun die Rolle der einzigen sechs Überlebenden des Fluges Oceanic 815, der angeblich vor Indonesien abgestürzt ist.

In der parallel verlaufenden Zukunftshandlung dieser Staffel sieht man, wie es den Überlebenden, die in der Öffentlichkeit als Oceanic Six bezeichnet werden, nach deren anscheinender Rettung ergeht. In einer Pressekonferenz und einer Gerichtsverhandlung wird eine Lügengeschichte erzählt, nach der alle restlichen Überlebenden umgekommen sein sollen. Oceanic zahlt allen eine enorme Entschädigung.

Hurley ist anfangs glücklich, wird allerdings zusehends von Erscheinungen und Wahnvorstellungen heimgesucht. U.a. erscheint ihm der tote Charlie und bittet ihn, zurück zur Insel zu kommen. Hurley wird wieder in seine alte Anstalt eingewiesen, wo sein Geisteszustand sichtlich instabiler wird. Sun hingegen bekommt ihr Kind von Jin und trauert nach wie vor um ihn. Sie kauft von der Entschädigung Großteile der Firma ihres Vaters und kontaktiert Charles Widmore, da beide, in ihren Augen, gemeinsame Interessen hinsichtlich Ben Linus hätten.

So trägt Ben die Mitverantwortung für die Explosion auf dem Frachter, bei der Suns Ehemann anscheinend ums Leben kam. Kate gibt Aaron als ihren leiblichen Sohn aus und kann so einer Haftstrafe entkommen. Sayid heiratet endlich seine große Liebe Nadia, die allerdings kurze Zeit später ermordet wird. Bei der Beerdigung trifft Sayid auf Ben, der die Insel ebenfalls durch die Verlagerung verlassen hat. Ben scheint Beweise zu haben, dass Widmore Nadia hat umbringen lassen. Sayid schließt sich daraufhin Ben an und wird zu seinem Auftragskiller.

Ben bricht nachts bei Charles Widmore ein und kündigt den Mord an seiner Tochter an. Jack kann anfangs gut mit der Lüge leben, kommt sogar im realen Leben mit Kate zusammen, will sie heiraten und für seinen Neffen Aaron da sein. Doch die Vergangenheit lässt Jack nicht los. In vielen Visionen sieht er seinen Vater immer öfter, er fängt an Kate zu misstrauen, verfällt Tabletten und Alkohol, bis er irgendwann so fragil ist, wie im ersten Flashforward, Ende der 3. Staffel, 3 Jahre nach dem Absturz, wobei er einen Bart trägt.

Die letzten Szenen der vierten Staffel schließen unmittelbar an die Szenen des dritten Staffelfinales an. Es stellt sich heraus, dass ein gewisser Jeremy Bentham fast alle Oceanic Six aufgesucht hat und sie überreden wollte, wieder auf die Insel zurückzukehren. Bentham stirbt dabei jedoch auf bisher ungeklärte Weise. Da niemand außer Jack zurück zur Insel will, fährt er nachts verzweifelt und völlig betrunken zurück zu jenem Sarg und öffnet ihn. Dabei trifft er auf Ben, der ihm sagt, dass es enorm wichtig sei, dass nicht nur er, sondern auch alle anderen, inklusive der Leiche Benthams, zurück zur Insel müssen. Da Jack sich außerstande sieht, die anderen zu überzeugen, bietet sich Ben an, ihm mit einigen Ideen zu helfen. In der letzten Einstellung der Staffel kann man schließlich sehen, dass Jeremy Bentham niemand anders ist als John Locke.